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Médecine

Exclusif :
Première mondiale à Liège

L'équipe liégeoise

De gauche à droite: Le professeur Lamy, le professeur Van de Vorst, le Dr. Carol Deby, le Dr. Didier Serteyn, Melle Hoebeke, assistante du professeur Van de Vorst, le Dr. Camus et le chimiste Joël Pincemail.
A cette sympathique photo de famille, il manque malheureusement plusieurs acteurs de première envergure comme les chirurgiens J.O. Defraigne, R. Limet, et M. Meurisse, comme l'anesthésiste C. Franssen, comme
Mme Deby-Dupont. Il nous a été impossible de les réunir tous en temps utile et nous le regrettons.
(© "Actuel GP" - Alain Boos)

Une équipe de recherche pluridisciplinaire de l'Université a mis en évidence dans le rein, au moment de sa reperfusion, la présence de substances toxiques oxygénées
pouvant entraîner l'échec de sa transplantation. Avec le Prix Dos Santos,
cette première reçoit une consécration internationale à Budapest

Pourquoi aller à l'encontre de ce qui se fait ailleurs, dans d'autres universités où le moindre événement scientifique est clamé partout en lui donnant les aspects d'une première belge, voire mondiale? La réalité d'aujourd'hui fait que les crédits alloués à la recherche vont à ceux qui savent faire du bruit. Telle est de façon très résumée (et à la limite de la caricature) l'attitude de l'universit¢ de Liège: elle ne sait pas faire de bruit.

La discrétion peut être une vertu. Elle l'est, en général, dans le chef des chercheurs. Le silence d'une université est toujours une erreur. Il est nuisible et dommageable en décourageant les crédits et perçu comme méprisant. Il va à l'encontre de sa mission la plus fondamentale.

Faudra-t-il agresser, séquestrer les universitaires liégeois pour qu'ils livrent leur palmarès? Ce qui est certain, c'est que, dans bon nombre de cas, il faut leur forcer la main. Et leur accord est généralement assorti de recommandations castratrices, de prudences oratoires excessives, de réserves expresses pas toujours compatibles avec la nécessaire information du grand public.

Dès lors qu'on obtient des résultats intéressants, concluants, susceptibles d'avoir d'importantes répercussions, la moindre des choses est tout de même d'en parler, d'y intéresser le grand public. Quand, en plus, ces résultats constituent une première mondiale, le taire constitue une faute intellectuelle grave.

On l'aura compris, si globalement, nous devions décerner un Prix d'Excellence à l'université de Liège, ce serait celui de la discrétion. Alors, qu'assurément, elle pourrait en mériter beaucoup d'autres, en même temps que l'éclat des trompettes de la renommée.

Une première mondiale à l'université de Liège? Pourquoi devrait-on s'en étonner, même si elle a été réalisée dans un service fantôme? C'est une histoire exemplaire qui ne sera pas sans lendemain et qui mérite qu'on s'y attarde.

Greffe et dégénérescence

Dans nos pays occidentaux, les maladies cardio-vasculaires restent la première cause de mortalité. Elles sont responsables, bon an mal an, de la mort d'une personne sur deux. La greffe cardiaque, comme les greffes cardio-pulmonaires, rénales ou hépatiques, est un acte technique aujourd'hui bien maîtrisé. De plus, depuis le début des années 80, l'utilisation de la cyclosporine, médicament immuno-dépresseur, permet un contrôle très sélectif du phénomène de rejet et une diminution des complications post-opératoires.

Il subsiste deux problèmes majeurs: le manque d'organes et la conservation d'organes prélevés sur les donneurs (le rein se conserve entre 24 h et 48 h, le coeur entre 4h et 5 h, le foie de 7 h à 10 h, ce qui est très peu de temps si on tient compte du temps de transport et du temps requis pour la préparation du receveur).

Si, à l'heure actuelle, des greffes d'organes échouent encore, ce n'est plus pour des raisons immunitaires de rejets, c'est parce que les organes greffés à ces occasions ont subi des altérations plus ou moins graves entre le moment où ils ont été prélevés sur le donneur et le moment où ils ont été greffés sur le receveur.

Ce qui reste à améliorer, ce sont les conditions de conservations des organes. Quand l'organe greffé dégénère dans le corps du receveur, dans les quelques jours qui suivent la transplantation, il ne faut pas incriminer le phénomène de rejet par l'organisme du receveur. C'est qu'il était déjà altéré plus ou moins gravement.

La bonne conservation d'un organe prélevé dépend, dans une large mesure, de son apport en oxygène. Nous respirons de façon à permettre à nos tissus de recevoir de l'oxygène. Ainsi, nos tissus respirent aussi, via l'oxygène qui entre dans les poumons, en étant pris en charge par les globules rouges pour être amené jusque dans l'intimité de nos cellules.

Libéré de son environnement, un organe va avoir une respiration anormale. Et, de cette respiration anormale va découler tout son avenir.

Les radicaux libres

Lorsqu'un organe souffre, dégénère dans le corps du receveur, une des causes principales est, actuellement, la formation, dans les organes transplantés dans le corps du receveur, de substances très toxiques dérivées de l'oxygène qu'on appelle radicaux libres.

Un radical libre est obtenu par scission d'une molécule en fragments, chaque fragment conservant un électron du couple d'électrons assurant la liaison chimique.

Par définition, un radical libre est "une espèce chimique contenant un électron célibataire". Puisqu'un électron est l'unité de charge électrique et est caractérisé par un moment cinétique de rotation sur lui-même (le spin), un moment magnétique permanent en un site d'une molécule permet d'identifier le fragment moléculaire auquel il est attaché grâce aux interactions magnétiques qu'il subit de la part des moments magnétiques nucléaires des noyaux du fragment.

Le signal enregistré, appelé spectre de RPE, constitue en fait, la carte d'identité, l'empreinte digitale du radical libre. La résonnance paramagnétique électronique (RPE) constitue la seule méthode directe de mise en évidence de phénomènes radicalaires. Les autres procédés d'étude sont des méthodes indirectes.

On sait qu'une production intense de radicaux libres survient au cours de la réoxygénation des tissus hypoxiés ou anoxiés (diminution faible ou grave de la quantité d'oxygène distribuée aux tissus par le sang dans l'unité de temps) suite à un bouleversement du fonctionnement de la chaîne respiratoire dans les mitochondries (sièges de réactions chimiques au niveau des cellules).

Lors de la reperfusion (réintroduction du sang), l'oxygène ne sera plus réduit instantanément en eau par quatre électrons; sa réduction se fera par un électron à la fois: l'oxygène deviendra de l'anion (ion négatif) superoxyde, précurseur de divers mécanismes générateurs de radicaux et de phénomènes de lipoperoxydation.

Les radicaux libres dérivés de l'oxygène sont capables d'attaquer les composants cellulaires et de modifier leurs propriétés. Selon le site de superproduction de ces espèces radicalaires, certaines cibles moléculaires peuvent être atteintes préférentiellement, notamment les lipides constitutifs des membranes biologiques.

Celles-ci sont alors le siège de phénomènes de peroxydation lipide conduisant rapidement À des altérations fonctionnelles, tandis que les produits dérivés de cette oxydation affectent considérablement la perméabilité membranaire.

La production de radicaux libres et la peroxydation des lipides membranaires sont incriminées dans de nombreuses situations pathologiques: période postopératoire de la circulation extra-corporelle au cours d'interventions chirurgicales cardiaques, dans le syndrome de la détresse respiratoire (poumon de choc), dans l'effort musculaire intense, dans la pathologie veineuse comme la varicose, au cours de l'ischémie d'un organe destiné à la transplantation, dans le cancer et également au cours du vieillissement.

La formation de ces radicaux libres intervient dans l'organe prélevé au moment de la greffe, lorsque le sang du receveur se met à le perfuser. L'organe, durant la période précédant la transplantation a vu ses mécanismes respiratoires très perturbés par la production de radicaux libres oxygénés. Au moment de la reperfusion, il utilise l'oxygène comme source de radicaux libres.

Première liégeoise

Ce fut longtemps une hypothèse. La présence de radicaux libres dans un coeur en voie de transplantation a été démontré pour la première fois en 1988 aux Etats-Unis.

En première mondiale, en février 1989, une équipe liégeoise démontra cette présence toxique dans un rein en cours de transplantation. Il fallait démontrer cette vieille hypothèse une fois pour toutes. Les chercheurs liégeois y sont arrivés: le temps de conservation de l'organe (entre le prélèvement et la greffe) est lié à la formation de radicaux libres.

Cette mise en évidence a été réalisée en vision directe, grâce à un appareil de détection par résonance paramagnétique électronique (RPE) dont l'adaptation à des fins biologiques est unique en Belgique, installé dans les laboratoires de l'Institut de Physique de notre Alma Mater.

Les chercheurs liégeois sont arrivés à visualiser les signaux physiques extrêmement fugaces identifiant, sans la moindre possibilité d'erreur, l'existence de ces fameux radicaux libres produits lors de la perfusion du greffon.

Ce qui n'est pas moins important, c'est qu'on possède des médications spécifiques pour lutter contre cette dégénérescence de l'organe prélevé due aux radicaux libres.

Cette première liégeoise va avoir des conséquences concidérables, quand on sait que la demande d'organes augmente de manière phénoménale car elle est loin de ne concerner que les personnes d'un certain âge.

Les responsables liégeois de la transplantation estiment qu'à la fin de ce siècle, c'est-à-dire, dans une petite dizaine d'années, une grave opération sur deux sera une opération de greffe. Il faudra pouvoir faire face à la demande, ce qui est déjà impossible à l'heure actuelle.

Cette réussite exemplaire, nous la devons à un centre de recherche qui n'existe pas. Incroyable mais vrai! Précisons tout de même qu'il n'existe pas, du moins dans les statuts et dans l'organigramme de notre Alma Mater. Cette reconnaissance officielle ne devrait plus tarder. Sa demande a été déposée sur le bureau du Conseil d'Administration et est, présentement, entre les mains de son Conseil scientifique.

Du groupe à l'unité

Ce Centre de Biochimie de l'Oxygène, dirigé par le Dr. Carol Deby, a déjà une longue histoire. En 1970, le Dr. Carol Deby (médecin) et son épouse Ginette Dupont (chimiste et biochimiste) vinrent poursuivre à Liège, dans le laboratoire de Biochimie et de Radiobiologie du professeur R. Goutier, leurs recherches sur la lipoperoxydation entamées à l'université d'Alger, sous les auspices de l'Agence Internationale de l'Energie Atomique. Vers 1978, les premiers contacts de leur équipe avec la clinique humaine furent pris, grâce à la compréhension et à l'enthousiasme du Dr. Lamy, professeur d'Anesthésiologie et directeur du service de Réanimation du CHU de Liége.

Un groupe de recherche fut alors créé, assurant une liaison étroite entre le laboratoire de Radiobiologie et le service de Rénimation. Il devint vite un laboratoire de pointe.

En 1984, le développement des collaborations et le rôle d'interface joué par cette équipe d'étude du métabolisme de l'oxygène incitèrent le Dr. Deby à créer une Unité de Biochimie de l'Oxygène en s'efforçant de réunir et de motiver, dans le cadre de l'université de Liège, toutes les équipes de recherches aptes, grâce à leur spécialité respective, à faire progresser les recherches entreprises par sa propre équipe.

Les travaux du Dr. Deby prolongent aujourd'hui les recherches initiées par cet extraordinaire professeur liégeois que fut Z.M. Bacq (1903-1983), un des fondateurs de la radiobiologie moderne, sur l'importance "in vivo" des réactions radicalaires.

Cette Unité de Recherche joua tout d'abord un rôle de liaison nécessairement étroite entre radiobiologistes, biochimistes et cliniciens.

Compétences et collaborations

Cette équipe est aujourd'hui renforcée par la collaboration tout aussi étroite de physiciens, chimistes, biochimistes physiologistes et cliniciens. Ce vaste consensus pluridisciplinaire attend sa reconnaissance officielle en tant que Centre de Biochimie de l'Oxygène.

Ce Centre de Biologie de l'Oxygène, avec toujours à sa tête le Dr. C. Deby, rassemble les compétences et les collaborations suivantes:
- l'Unité de Biochimie de l'Oxygène, différenciée au sein du laboratoire de Biochimie et de Radiobiologie (professeur Goutier): des études et expériences fondamentales permettent une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels l'oxygène peut se révéler toxique et, dans certains cas, extrêmement toxique, et qui peuvent expliquer l'échec d'une transplantation. Cette Unité est sous la houlette de Joël Pincemail, chimiste orienté vers la physicochimie, spécialiste des phénomènes radicalaires;
- le Service d'Anesthésiologie, professeur Lamy: les cas cliniques, les cas pathologiques dont le poumon de choc (S.D.R.A.) c'est-à-dire Syndrome de Détresse Respiratoire de l' Adulte. Il s'agit d'un oedème pulmonaire par perméabilité accrue au niveau des capillaires pulmonaires qui apparaît entre 12 h et 24 h après un traumatisme important (accident, blessures graves, inflammations aiguës) pouvant entraîner la mort dans 50 à 60 % des cas. Il s'agit de phénomènes radicalaires lésant gravement les alvéoles du poumon et rendant celui-ci inapte à sa fonction d'oxygénation du sang;
- la Chirurgie: transplantation d'organes, conservation des organes, phase de reperfusion des organes. Dr. Michel Meurisse, responsable de la transplantation au CHU et Dr. Jean-Olivier Defraigne, son associé. Ils interviennent aussi dans la fourniture de matériels prélevés dans des conditions spéciales pour la recherche;
- l'Institut de Physique: professeur A. Van de Vorst. Possède l'appareil de résonance paramagnétique électronique qui permet de piéger et de visualiser de manière directe les radicaux libres. C'est la clé de voûte de tout l'édifice;
- la Physiologie humaine: Dr. Gérard Camus, pour l'étude du problème de la biochimie de l'oxygène au cours de l'effort musculaire.;
- l'Institut vétérinaire: Dr. Didier Serteyn pour l'étude de l'anoxie tissulaire sur le cheval (myopathie équine post-anesthésique: affection du système musculaire due à l'action des radicaux libres);
- l'Institut de Pharmacie: professeur J. Delarge, développement de nouvelles substances susceptibles de protéger l'organisme humain contre l'action néfaste des radicaux libres;
- le Laboratoire de Radio-immunologie: professeur Franchimont. Sous la direction du professeur Franchimont, Mme Deby-Dupont a développé une méthode de dosage, par radio-immuno-essai, d'une enzyme intervenant dans la lutte contre les agents infectieux, la myéloperoxydase. Cette enzyme agit par génération de radicaux libres et oxydants, orientée contre les microbes. Cet effet bénéfique peut être dépassé, et le dosage de la myéloperoxydase est précieux pour mettre en évidence, de manière indirecte, la production de radicaux libres dans le S.D.R.A. et dans d'autres maladies inflammatoires.

Une confirmation internationale

Le 39ème Congrès de la "European Society for Cardiovascular Surgery" qui s'est tenu à Budapest, du 9 au 12 septembre, a été l'occasion de la remise du Prix "Dos Santos". Il s'agit d'un prix annuel de 1.000 dollars destiné à sanctionner une contribution originale dans le domaine de la chirurgie vasculaire, contribution due à un jeune médecin de moins de 35 ans.

Sélectionné parmi sept autres candidats, cette distinction de portée internationale est allée au travail présenté par le Dr. Jean-Olivier Defraigne.

Il s'agit d'un travail collectif dont les auteurs en sont: J.O. Defraigne, R. Limet (Chirurgie cardio-vasculaire), M. Meurisse et T. Defechereux (Chirurgie abdominale), C. Franssen (Anesthésiologie), J. Pincemail et C. Deby (Laboratoire de Biochimie et de Radiobiologie). Une des étapes principales a été effectuée dans le Service de Biophysique du professeur Van de Vorst, qui a toutefois, par modestie, refusé de figurer parmi les auteurs.

Ce prix international confirme donc la première mondiale liégeoise: mise en évidence originale, directe et indiscutable de la présence de radicaux libres lors de l'ischémie-reperfusion du rein, syndrome dépendant principalement de l'activation de l'oxygène, puisque consécutif à une anoxie tissulaire plus ou moins étendue, au cours duquel les lésions dues à l'hypoxygénation s'aggravent lors de la réoxygénation.

Ces résultats vont faire l'objet d'une publication internationale avec la mention "Prix Dos Santos".

L'accès à la synthèse

Enfin, ce prix fait la preuve de l'efficacité de l'équipe multidisciplinaire qui s'est constituée à Liège et en attente d'être reconnue par les Autorités académiques. Et, s'il le fallait encore, il constitue un bon argument supplémentaire pour souligner la nécessitè des unités multidisciplinaires dans la recherche moderne.

Au travers de ce Centre de Biochimie de l'Oxygène, premier du genre en Europe sinon au monde, juridiquement toujours inexistant, mais riche d'une longue expérience de collaborations exceptionnelles efficaces et créatrices, fort de l'expérience et de la persév¢rance de chacun, de l'effacement de l'intérêt personnel devant l'intérêt collectif, l'université de Liège mérite un second Prix d'Excellence: celui de la pluridisciplinarité des savoirs et de leur mise en commun en vue de l'aboutissement d'une recherche fondamentale essentielle pour l'amélioration des résultats globaux de la transplantation d'organes.

La complexité de la recherche actuelle demande une association d'approches pluridisciplinaires capable d'accéder à une synthèse. Voici une discipline nouvelle encore peu répendue sur la planète. Elle existe à l'université de Liège et mérite le Prix d'Excellence de l'innovation.

Ce ne pourrait être, en aucun cas, au prix du silence!

Pierre Bastin

(Cet article a été publié en exclusivité dans le quotidien liégeois
"La Wallonie" du mardi 25 septembre 1990.)


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